Relaciones de estructura-función en la P-glicoproteína humana (ABCB1): Perspectivas de las simulaciones de dinámica molecular

La glicoproteína P (P-gp) es una proteína transmembrana que pertenece a la superfamilia de transportadores del cassette de unión a ATP, y es una bomba de eflujo xenobiótico que limita la acumulación intracelular de fármacos mediante el bombeo de compuestos fuera de las células. P-gp contribuye a una reducción de la toxicidad y tiene una amplia especificidad de sustrato. Está involucrado en el fracaso de muchas quimioterapias contra el cáncer y antivirales debido al fenómeno de resistencia a múltiples fármacos (RMF), en el que el transportador de membrana elimina los fármacos quimioterapéuticos de las células objetivo. Por lo tanto, comprender los detalles de la interacción ligando-P-gp es fundamental para el desarrollo de fármacos que puedan superar el fenómeno MDR, para la identificación temprana de sustratos de P-gp que nos ayudarán a obtener una predicción más eficaz de la toxicidad, y para el posterior diseño superior de las propiedades del sustrato si es necesario. En este trabajo, se realizaron una serie de simulaciones de dinámica molecular (MD) de P-gp humana (hP-gp) en un entorno explícito de membrana y agua para investigar los efectos de la unión de diferentes compuestos en la dinámica conformacional de P-gp. . Los resultados revelaron diferencias significativas en el comportamiento de P-gp en presencia de compuestos activos y no activos dentro del bolsillo de unión, ya que se identificaron diferentes patrones de movimiento que podrían estar correlacionados con cambios conformacionales que conducen a la activación del mecanismo de translocación. Las interacciones predichas del ligando-P-gp concuerdan bien con los datos experimentales disponibles, así como con la estimación de las energías libres de unión de los complejos estudiados, lo que demuestra la validez de los resultados derivados de las simulaciones MD