Die Bedeutung des CXCR3-Chemokinrezeptors für die Peritonealmetastasierung des Ovarialkarzinoms

Zielsetzung: Die Peritonealmetastasierung stellt das entscheidende klinische Problem beim Ovarialkarzinom dar. Chemokinrezeptoren vermitteln normalerweise die Migration von Leukozyten, können aber auch von Tumorzellen zur Metastasierung „missbraucht“ werden. Ein möglicher Kandidat ist der CXCR3-Chemokinrezeptor, dessen Rolle in Ovarialkarzinomzellen bislang nicht untersucht wurde. Methodik: Immunhistochemie an Ovarialkarzinomen; Migrationsexperimente, Westernblot, FACS an SKOV-3-, OVCAR-3-Zellen und Aszites-Primärkulturen; Nachweis von CXCR3-Chemokinen im malignen Aszites von Ovarialkarzinompatientinnen; Antikörper-Inhibitorexperimente; Knockdown von CXCR3 in ID8-Zellen von C57BL/6-Mäusen mittels shRNA; multivariate Überlebensanalysen. Ergebnisse: Die Überexpression von CXCR3 im Ovarialkarzinom ist mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien und Gesamtüberleben assoziiert (n = 66, jeweils p = 0,03, medianes Gesamtüberleben 18 vs. 51 Monate). In der multivariaten Analyse ist dieser Effekt unabhängig von Tumorrest und Nodalstatus. Obwohl nur etwa 30% der Primärtumoren CXCR3 überexprimierten, fanden sich in allen 36 untersuchten Peritonealmetastasen ausschließlich CXCR3-überexprimierende Tumorzellpopulationen. Dies weist auf eine Beteiligung des Rezeptors bei der Peritonealmetastasierung hin. In 102 Aszitesproben seröser Ovarialkarzinome konnten die CXCR3-Liganden CXCL9 und CXCL10 dementsprechend auch in chemotaktisch aktiver Konzentration nachgewiesen werden. Die Migration humaner Ovarialkarzinomzelllinien (SKOV-3 und OVCAR-3) gegen Aszitesproben verschiedener Patientinnen lässt sich durch einen monoklonalen CXCR3-Antikörper vollständig inhibieren. Dies konnten wir an Primärkulturen aus dem Aszites von tatsächlichen Patientinnen validieren. In ID8-Ovarialkarzinomzellen aus C57BL/6-Mäusen wurde der murine CXCR3-Rezeptor mittels shRNA-Technik ausgeschaltet. Funktionelle Studien in diesem syngenen Mausmodell werden diskutiert. Zusammenfassung: CXCR3 auf Tumorzellen ist ein neuer prognostischer Marker für ein verschlechtertes Überleben beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Der Rezeptor ist verantwortlich für die Migration von Ovarialkarzinomzellen gegen malignen Aszites. Unsere Untersuchungen identifizieren ihn daher als eine neue Zielstruktur zur Verhinderung einer peritonealen Tumoraussaat.