PGRMC1 ermöglicht agonistische Effekte von Tamoxifen auf MCF-7 Mammakarzinomzellen

Die Resistenz von Tumorzellen auf eine antihormonelle Therapie stellt ein wichtiges Problem in der Brustkrebstherapie dar. Verschiedene Mechanismen werden postuliert darunter auch Modulationen des Östrogenrezeptors alpha (ERa). Wir konnten zeigen, dass eine Progestin-vermittelte Proliferation von MCF-7-Mammakarzinomzellen, die die Progesteronrezeptormembran-Komponente 1 (PGRMC1) durch den selective estrogen receptor down-regulator (SERD) Fulvestrant vollständig inhibiert werden kann. In diesem Projekt wollen wir die Response von MCF-7/PGRMC1-Zellen auf Tamoxifen (Tam) untersuchen. Stabil transfizierte MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen wurden mit Estradiol (10 – 10 und 10 – 12 M) in Anwesenheit von Tam (10 – 9 bis 10 – 6 M) in verschiedenen Kombinationen – zuerst E2 (“E2-first”) oder zuerst Tam (“Tam-first”) oder beides gleichzeitig (“continuous”) inkubiert. Die Proliferationsrate wurde am Tag 5 mittels MTT-Assay bestimmt, auf die Proliferationsrate unstimulierter MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen normalisiert und mit der Proliferationsrate analog behandelter MCF-7 Zellen, die mit einem Kontrollvektor transfiziert sind, verglichen. Die Proliferation von MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen auf E2 ist im Vergleich zur unstimulierten Kontrolle um etwa 250% erhöht, bei Leervektorzellen beträgt die Proliferationssteigerung etwa 150%. Im “E2-first” Regimen kann Tam die Proliferation nicht reduzieren. In den “Tam-first” und “continuous” Regimen wird die E2-vermittelte Proliferation durch Tam-Gabe reduziert. Dabei zeigt sich in MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen ein Konzentrations-abhängiger agonistischer Proliferationseffekt von Tam auf etwa 140% der unstimulierten Zellen bei 10 – 6 M Tam. Die MCF-7/Kontrollvektorzellen zeigen keinen agonistischen Tam-Effekt. Die Überexpression von PGRMC1 sensitiviert MCF-7 Zellen gegenüber einem E2-vermittelten proliferativen Effekt. Erste Daten deuten daraufhin, dass PGRMC1 einen Einfluss auf die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Tamoxifen haben könnte, der über einen crosstalk mit dem ERa vermittelt ist.