卡博替尼增强EGFR野生型NSCLC细胞对埃罗替尼的响应以及两药序贯联用的药效学模型研究（英文）

单独使用表皮生长因子受体类酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）进行治疗,其药效不显著。本研究目的是对埃罗替尼（Erlotinib,ER）与卡博替尼（Cabozantinib,CAB）在EGFR野生型NSCLC细胞中的联合效应进行初步探讨,并通过建模与仿真（Modeling&Simulation）对给药方案进行一定程度的优化。因此,本研究考察了ER与CAB联合给药对H1299和A549细胞活性、克隆、凋亡、迁移以及生长动力学的影响,并在体外建立药效模型（Pharmacodynamic model,PD model）对H1299细胞生长动力学进行描述,同时采用仿真方法对两药序贯联合方案进行优化。结果显示,CAB增强了H1299和A549细胞对ER的敏感性,所建模型对实验数据进行了较好的拟合,并通过建模得到了一系列重要参数。其中,H1299细胞指数生长速率（λ0）与线性生长速率（λ1）分别为0.0241 h–1和360 cells?h–1;ER与CAB的Emax分别为0.0091 h–1和0.0085 h–1,而两者EC50分别为0.812μM和1.16μM;模型估算协同指数φ为1.37（95%置信区间为1.24–1.50）,该值进一步验证了实验观测的ER与CAB间的协同效应;ER与CAB联合给药方案在H1299细胞中得到了进一步优化。总之,本研究从实验和建模两个方面验证了在EGFR野生型NSCLC细胞中ER与CAB间的协同抗肿瘤作用,以及证实了ER与CAB序贯治疗在EGFR野生型NSCLC细胞中的潜力,这为体内临床前及临床研究提供了参考。