Approche globale intégrative pour l’identification de nouvelles cibles moléculaires dans la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie multifactorielle complexe et autoimmune, impliquant des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Elle touche en moyenne 0.25 à 0.46% de la population mondiale. Aujourd'hui, notre connaissance de la composante génétique de la maladie est estimée à uniquement 50%. Ainsi, a_n d'expliquer la part d'héritabilité manquante, nous avons en premier lieu focalisé nos recherches sur l'identi_cation de nouveaux facteurs génétiques de la PR en analysant les variants rares à partir de données exoniques et pangénomiques de familles de patients atteints de PR dans deux cohortes di_érentes. À partir de simulation de données exoniques, nous avons identi- _é des outils performants pour l'identi_cation de CNVs, incluant CODEX2. Ces outils, utilis és par la suite sur les données exoniques, ont permis d'identi_er 3 CNVs rares qui ont cependant montré une pénétrance incomplète et/ou la présence de phénocopie, malgré une potentielle implication pour deux d'entre eux dans la PR ou dans le système immunitaire. L'étude des variants rares à partir de données pangénomiques nous a permis d'identi_er 15 variants (10 SNVs, 2 indels et 3 CNVs) rares spéci_ques de la PR. Sept gènes impactés par ces variants (incluant 4 SNVs, 1 indel et 2 CNVs) ont montré une implication dans la physiopathologie de la PR selon la littérature. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons utilisé la biologie computationnelle des systèmes a_n d'étudier des mé- canismes complexes impliqués dans la pathologie de la PR tels que les facteurs de transcription (TF), régulateurs clés dans les maladies, ne pouvant être étudiés uniquement à l'aide de donn ées génomiques. Pour cela, un réseau global et spéci_que de la PR a été créé, en combinant des données multi-omiques et des méthodes d'inférence et une carte d'interaction moléculaire de la PR. Ce réseau a ensuite été utilisé comme base a_n d'analyser et d'identi_er les voies de signalisation a_ectées par la réponse à des traitements anti-TNF de patients atteints de PR. Dans ce but nous avons utilisé le formalisme et transformé notre réseau en modèle booléen a_n de réaliser des simulations in silico, dans le but de répliquer des perturbations combin ées et isolées induites par des thérapies et des prédispositions génétiques. Ces résultats montrent que le blocage de TNF n'est pas su_sant pour stopper l'activité des TFs liés à une in_ammation, suggérant que l'utilisation de thérapies combinées et ciblée