Exosomes ou vecteurs de communication entre les fibroblastes et les kératinocytes : modélisation des échanges dans la peau saine et au cours du vieillissement

Les vésicules extracellulaires (VE) sont des acteurs clés de la communication intercellulaire puisqu’elles permettent le transfert de matériel biologique fonctionnel d’une cellule productrice à une cellule receveuse et peuvent induire des réponses cellulaires. Ces VE sont constituées d’une bicouche lipidique renfermant des protéines, des ARN messagers, des ARN non codants ainsi que des lipides, et sont sécrétées par tous les types cellulaires. Le rôle de ces VE dans différents processus physiologiques et pathologiques a été largement décrit ces dernières années et suscite un intérêt croissant pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans le contexte spécifique de la peau, il a notamment été démontré que les VE jouent un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie cutanée, la pigmentation, la cicatrisation et la survenue de différentes pathologies. Au cours de cette thèse, nous avons étudié les communications dermo-épidermiques mettant en jeu les petites VE, appelées exosomes, et comment ces communications pouvaient être modulées au cours du vieillissement cutané. Pour cela, nous avons extrait des fibroblastes primaires de biopsies de peaux humaines de jeunes adultes (18-37 ans), d’adultes d’âge intermédiaire (55-65 ans) et d’adultes âgés (72-78 ans), afin de caractériser leur phénotype de vieillissement in vitro. Nous avons démontré que des fibroblastes primaires issus d’individus âgés de plus de 70 ans possèdent des capacités prolifératives et clonogéniques diminuées, une production de matrice extracellulaire perturbée et un métabolisme mitochondrial différent, comparé à des fibroblastes de jeunes adultes. Les fibroblastes isolés d’adultes d’âge intermédiaire ont, quant à eux, un profil phénotypique variable, tantôt proche des cellules de jeunes adultes, tantôt proche des cellules d’individus âgés. Ainsi, nous avons validé que des fibroblastes primaires issus de biopsies de peaux humaines conservent une mémoire du vieillissement chronologique du tissu d’origine une fois mis en culture. Les fibroblastes primaires issus de peaux âgées peuvent donc être utilisés comme un modèle d’étude in vitro du vieillissement cutané, plus pertinent que les modèles usuels de sénescence induite, notamment pour le criblage de molécules anti-âges. Les petites VE produites par ces cellules ont ensuite été isolées pour traiter des kératinocytes primaires issus de biopsies d’enfants ou d’adultes. Nous avons mis en évidence que ces exosomes modulent in vitro la