The regulation of neuronal and synaptic development by Catenin-delta 2

La vulnérabilité aux troubles du neuro-développement a augmenté au cours de l'évolution humaine. Pourtant, les voies moléculaires qui relient l'évolution et les maladies du cerveau restent largement inconnues. Nous avons identifié ici la caténine delta-2 (CTNND2) comme partenaire de liaison de SRGAP2C, une protéine spécifique à l'homme qui ralentit la maturation synaptique et augmente la connectivité corticale. CTNND2 est une protéine de liaison à la cadhérine dont les mutations provoquent une déficience intellectuelle dans le syndrome de Cri-du-Chat et un autisme sévère. En utilisant des manipulations in utero de neurones pyramidaux corticaux de couche 2/3, nous démontrons que la déficience de CTNND2 perturbe la coordination excitation/inhibition et augmente l'excitabilité neuronale chez les souris juvéniles, puis conduit à une perte précoce de synapses à l'âge adulte. L'analyse protéomique a mis en évidence un complexe postsynaptique central qui contraint l'activité excitatrice pendant la période de maturation synaptique. Ainsi, CTNND2 est une protéine multifonction au carrefour des troubles du développement neurologique et de l'évolution humaine, dont la perte de fonction entraîne une défaillance de l'homéostasie neuronale et dont l'interaction avec SRGAP2C pourrait contribuer à la néoténie synaptique humaine et à la persistance à long terme. Vulnerability to neurodevelopmental disorders increased during human evolution. Yet little is known about the molecular pathways that link evolution and brain diseases. Here, we identified catenin delta-2 (CTNND2) as a binding partner of SRGAP2C, a human-specific protein that slows down synaptic maturation and increases cortical connectivity. CTNND2 is a cadherin-binding protein whose mutations cause intellectual disability in the Cri-du-Chat syndrome and severe autism. Using sparse in utero manipulations of layer 2/3 cortical pyramidal neurons, we demonstrate that CTNND2 deficiency disrupts excitation/inhibition coordination and increases neuronal excitability in juvenile mice, and then leads to precocious synapse loss during adulthood. Proteomic analysis highlighted a core postsynaptic complex that constrains excitatory activity during the period of synaptic maturation. Thus, CTNND2 is a multifunctional protein at the crossroads of neurodevelopmental disorders and human evolution, whose loss of function causes a failure of neuronal homeostasis and whose interaction with SRGAP2C might contribute to human synaptic