Etude des rôles du récepteur membranaire des acides biliaires (TGR5) dans la physiologie et la physiopathologie testiculaires

L’incidence des troubles de la fertilité augmente depuis de nombreuses années et concerne actuellement 10 à 15 % des couples dans le monde. Dans 30 % des cas d’infertilité d’origine masculine, les causes restent inexpliquées. Dans le cadre de la recherche de nouvelles causes mises en jeu, une association entre les troubles hépatiques (corrélés à une augmentation des taux plasmatiques d’acides biliaires) et les troubles de la fertilité a été observée. Un impact délétère des acides biliaires, dépendant du récepteur membranaire TGR5, sur la physiologie testiculaire et, à terme, sur la fertilité a été démontré. L’ensemble de ces données a mené à l’étude des rôles du récepteur TGR5 dans la physiologie et la physiopathologie testiculaires. Le rôle de TGR5 a été étudié dans la spermatogenèse en réponse à un traitement de chimiothérapie (le busulfan) sur un modèle murin. Le busulfan est une molécule couramment utilisée dans l’étude de la spermatogenèse. Nos résultats montrent que l’invalidation du gène codant pour TGR5 chez la souris permet de minimiser les effets délétères à long terme de la chimiothérapie. A l’inverse, l’activation de TGR5, induite par un régime supplémenté en acide cholique, en parallèle du traitement au busulfan, conduit à un retard dans le redémarrage de la spermatogenèse. Des analyses transcriptomiques ont mis en évidence que la protection induite par l’invalidation du gène codant pour TGR5 est associée à la surexpression de Glis2. Cette surexpression permet de contrecarrer les effets du busulfan sur l’activation de la voie de signalisation TP53, associée à l’apoptose des cellules germinales. Par ailleurs, l’implication de TGR5 dans les cancers germino-testiculaires a été évaluée in silico et in vitro. Une dérégulation des gènes de pluripotence, impliqués dans le développement des cancers germino-testiculaires, et une diminution de la prolifération cellulaire ont été observées en l’absence de TGR5. Ces résultats suggèrent que TGR5 pourrait être impliqué dans le développement des cancers germino-testiculaires. L’ensemble des travaux réalisés suggère que (1) TGR5 est un acteur majeur dans la spermatogenèse après un dommage testiculaire induit par un traitement anti-cancéreux, (2) TGR5 joue un rôle clé dans l’homéostasie des cellules germinales souches testiculaires, (3) TGR5 pourrait être impliqué dans le développement du cancer testiculaire. The incidence of fertility disorders has been increasing for many years and currently affects 10 to 15