Implication de l’Insulin-like Growth Factor (IGF-I), secrété par le microenvironnement tumoral, dans la survie et la chimiorésistance des cellules cancéreuses

Le microenvironnement, composé de différents éléments cellulaires et de la matrice extracellulaire, joue un rôle primordial dans le développement tumoral et la dissémination métastatique. Ainsi, l’étude de ces interactions cellulaires est importante pour que des thérapies ciblées luttent contre la chimiorésistance des cellules tumorales. Ce travail de thèse a pour but d’étudier le rôle du facteur de croissance IGF-I dans la chimiorésistance des cellules du cancer de l’ovaire et des leucémies myéloïdes présente au sein du microenvironnement.Dans un premier temps, nous avons mis en évidence que la chimiorésistance des cellules du cancer de l’ovaire, acquise grâce aux cellules hôtes (hospicells), est liée à la sécrétion de IGF-I par ces cellules. Nous avons également montré que IGF-I est impliqué dans la régulation de certains gènes ABC (MDR-1, MRP1, MRP2, et BCRP) via les voies de STAT3, Jak2, PI3K et ERK.Dans les leucémies myéloïdes, nous avons montré que IGF-I a un effet sur la prolifération des cellules tumorales. Il induit l’expression de la protéine P-gp ainsi que la chimiorésistance des cellules sensibles à la chimiothérapie. Nous avons également déterminé le rôle de IGF-I dans la résistance des cellules leucémiques en présence des hospicells. Ces dernières ont une activité hyperangiogénique in vivo, lié à l’HIF-1 et au VEGF, et inhibent les réponses immunes des lymphocytes T par production de NO.Nous avons déterminé le rôle crucial de MMP-9 dans la migration des cellules résistantes du cancer du sein exprimant la protéine P-gp et dans la formation d’un réseau tubulaire, suggérant un lien existant entre l’expression de P-gp et de MMP-9. The microenvironment, composed of several cellular elements and extracellular matrix, plays an important role in tumor development and metastasis. Thus, the study of these interactions is important for cell targeted therapies fighting against chemoresistant tumor cells. This thesis aims to investigate the role of growth factor IGF-I in the chemoresistance of ovarian cancer cells and myeloid leukemia, present in the microenvironment.As a first step, we demonstrated that drug resistance of ovarian cancer cells gained by host cells (hospicells) is related to the secretion of IGF-I by these cells. We have also demonstrated that IGF-I is involved in the regulation of genes ABC (MDR-1, MRP1, MRP2, and BCRP) via STAT3, Jak2, PI3K et ERK signaling pathways.In myeloid leukemia, we have shown that IGF-I has an effect on cell prol